北京治疗白癜风最有效医院 http://m.39.net/pf/a_4991816.html大家好，继续学习表达PD-1的肝癌细胞的基因和免疫基础。这篇是上个月刚刚在线发表的文章，对我们进一步认识PD-1在肝癌治疗中应用的机理和如何与其他手段联合有一定的指导价值。
肝细胞癌的遗传和免疫学背景与PD-1的表达之间的关系摘要背景与目的：免疫检查点抑制剂是治疗传统疗法难治的肝细胞癌（HCC）的有前途的药物。为了提高这种治疗的效率，应探索具有程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的HCC的免疫学和分子特征。方法：分析了例肝癌的临床背景，PD-L1表达和CD8+肿瘤浸润性单核细胞（TIMCs）的量。免疫组织化学分析了3种干细胞标志物和共抑制受体在肿瘤细胞和TIMCs上的表达。确定了个与癌症相关的基因和TERT启动子中的体细胞突变。根据影响8种致癌途径的基因改变对HCC进行分类。使用来自癌症基因组图谱的数据集对结果进行了验证。结果：PD-L1在肝癌中的表达与肿瘤的进展特征，细胞角蛋白19（CK19），Sal样蛋白4（SALL4）的存在以及涉及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt途径的基因突变呈正相关。尽管CD8+细胞在PD-L1阳性肿瘤中密集浸润，但这些TIMCs经常表达多种共抑制受体。然而，以活化的PI3K-Akt途径突变为特征的PD-L1阳性肿瘤亚群显示出较低的TIMCs。相反，PD-L1阴性的HCC与β-catenin途径的突变和少量的TIMC相关，尽管很少出现共抑制受体的表达。结论：PD-L1阳性HCC经常表现出具有干细胞特征的炎性表型。在PI3K-Akt途径中发生突变的PD-L1阳性HCC的亚群显示非炎性表型。在TIMC大量浸润的HCC中，CD8+细胞表达多种共抑制受体，提示T细胞衰竭。另一方面，PD-L1阴性的HCC显示出导致β-catenin活化的突变，并显示出非炎性的背景。在开发使用免疫检查点抑制剂的新型联合疗法时，应考虑这些特征。讨论几种靶向治疗剂已可用于治疗HCC。但是，肝癌中获得性突变可能导致对此类治疗的耐药性发展，因此在这些情况下需要其他类型的疗法。最近，抗PD-1抗体已成为许多类型恶性肿瘤的关键药物之一。在肝癌中，抗PD-1抗体治疗的客观反应率约为20％，并且许多近期的临床试验都将抗PD-1抗体与其他类型的靶向治疗药联合使用。该临床证据促使我们提出重要问题。肝癌的遗传背景是否会影响肝癌的免疫状态？哪种类型的治疗剂最适合与基于背景免疫微环境的抗PD-1/PD-L1治疗结合使用？为了回答这些问题，我们使用了大量的人类HCC样本对免疫检查点蛋白的表达和遗传改变进行了全面分析。与以前的报道一致，PD-L1阳性的HCC与高级别肿瘤有共同的特征。虽然PD-L1在HCC中表达的具体机制仍有争议，但促进高级别肿瘤发展的环境因素，如晚期HCC的免疫原性，应通过诱导CD8+细胞产生IFN-γ来引起PD-L1的表达。另一方面，Calderaro等人报道PD-L1在CK19阳性肝癌的前体亚型中表达。Kurebayashi等人还显示PD-L1的表达与干细胞/胆管细胞标记物之间存在正相关。我们还发现，CK19和/或SALL4阳性的HCC中PD-L1的表达显著增加。从这个角度来看，抗PD-1和PD-L1抗体可被认为是具有干细胞样特征（对常规治疗有抵抗力）的肝癌的关键治疗药物。接下来，我们分析了肝癌组织中CD8+细胞的状态，以确定其免疫细胞活性的程度。如图3所示，与PD-L1阴性的肝癌相比，PD-L1阳性的肝癌中CD8+细胞的浸润明显增加。然而，我们也发现在CD8+TIMCs中有多个共抑制受体表达，提示PD-L1阳性肿瘤组织中的CD8+细胞大部分是耗竭的免疫细胞。因此，针对PD-1/PD-L1轴的干预措施可能不足以在这种情况下发挥抗肿瘤作用。除抗PD-1/PD-L1抗体外，阻断LAG-3或TIM-3对恢复T细胞功能是必要的。相反，据报道，一些缺乏PD-L1表达的HCC也可能对抗PD-1抗体产生反应。根据我们的发现，PD-L1的表达与干细胞/胆管细胞标记物之间存在相关性，这可能是抗PD-1/PD-L1抗体具有靶向肿瘤干细胞（CSCs）的潜力。一般来说，CSCs的数量太少，不能在IHC上检测到，这种肿瘤可能被判定为PD-L1阴性。在这种情况下，HCC可能对PD-1/PD-L1阻断有反应，因为在分化过程中PD-L1表达下调的成熟癌细胞可能来源于对抗PD-1抗体敏感的PD-L1阳性CSCs。先前的一份报告显示，PD-L1在CSCs上的累积也支持这一观点。我们试图阐明PD-L1阳性HCC的突变特征，因为诱导PD-L1表达的PD-L1基因的改变，如基因扩增和3′-未翻译区域的缺失，在HCC中以前没有报道过。由于PD-L1的表达可由丝裂原活化蛋白激酶和PI3K-Akt信号传导调节，我们特别
